По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в России выявляется около 500000 случаев онкологических болезней и около 300000 человек ежегодно умирает. А, например, в США каждый год выявляется около 1500000 случаев злокачественных новообразований и до 600000 умирает. Одним из направлений лечения онкологических заболеваний является иммунотерапия. Иммунотерапия основана на той идее, что иммунная система больного может стимулироваться рядом препаратов для борьбы избирательно с опухолевыми клетками. В настоящее время за рубежом проводятся широкие исследования возможностей иммунотерапии и уже достигнуты большие успехи как в понимании молекулярных механизмов, так и в создании инновационных препаратов для борьбы со злокачественными и доброкачественными опухолями. Действие современных иммунопрепаратов основано на механизмах молекулярной онкологии и иммунологии, и они могут использоваться либо как основное лечение, либо как добавочный препарат – адъювант. В России направление иммунотерапии развито слабо, поскольку отечественные препараты оказались в целом слабоэффективными. При этом наиболее успешные варианты зарубежных иммунопрепаратов, которые превосходят по эффективности многие химиопрепараты и являются более безопасными, в России остаются без должного внимания. Поэтому данная статья посвящена одному из эффективных иммунопрепаратов и его аналогам.
Титул «Отца иммунотерапии» принадлежит Вильяму Коли (1862-1936), который открыл один из эффективных способов лечения злокачественных опухолей. В настоящее время метод Вильяма Коли не потерял актуальности и с большим успехом используется в ряде стран (Канада, США, Германия, Япония) для лечения онкологических и некоторых других болезней [6, 14]. В этом году исполняется 150 лет со дня рождения первооткрывателя.

История открытия
Первое систематическое исследование, посвяшенное применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли (William Bradley Coley) – хирургом-онкологом, в 1915-1933 гг. он был Главой отдела «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка – первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения [9, 12, 14].
Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году [9]. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл – близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Изучил истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил удивительный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента – немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, т.е. Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи [14, 6]. Чудесное исцеление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции [14]. Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который писал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так, в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожу, идентифицировали только в 1881 году (S. pyogenes - бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожу и зарегистрировал уменьшение опухоли [14]. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции [14].
Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось [9]. Это побудило Вильяма сделать инъекции еще двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшатся, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Поскольку мертвые стрептококки оказались менее эффективными в лечении, чем живые бактерии, Вильям Коли решил усилить действие вакцины и включил в нее еще один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли» или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой [14]. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил еще 26 лет [12].
Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то ее выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить ее дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила еще 36 лет после постановки диагноза [12].
Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры – уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины [6].
Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла сомкнуть челюсти и не могла быть удала хирургическим путем. Единственным лечением была вакцина Коли. Иньекции делали два раза в неделю и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной еще в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Она проходила осмотр в больнице в 1953 году спустя 46 лет после болезни и была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака [12].
К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал около 150 статей, в которых описаны истории 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей [14]. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Еще до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли [12].
Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по пятилетней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена, он был пятым американцем, удостоенным такой чести [9].
Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Только в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных [9, 14].
Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. Но дочь Вильяма Коли – Хелена (1907-2001), приложила все усилия, чтобы труды отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей [12].
Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли пятилетняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила от 34 до 73%. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы пятилетняя выживаемость составила от 19 до 79%, то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме, степень варьировала в зависимости от типа опухоли [6].
В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), сравнивавшее 10-летнюю выживаемость пациентов, подвергавшихся терапии современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, выделяющихся на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов после лечения современными средствами, было не лучше или даже хуже, чем состояние пациентов, получавших вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад [12]. При сравнении пятилетней выживаемости можно привести следующий пример. Так, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев – операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65%. По данным Американского Онкологического Общества за 1989-1996 гг. пятилетняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20% при условии лечения с помощью современных достижении онкологии [12]. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от побочных эффектов, сопровождающих химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, по степени эффективности сравнимой с современными методами.

Механизмы противораковой активности
Во времена Вильяма Коли еще не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое рождение метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, показавшей, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы [2, 6].
Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины. При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК S. pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа [2, 10, 18, 25].
Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис [2, 13, 18, 10].
Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции [2, 4, 10].
Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе S. pyogenes [4, 21, 26, 27, 29]. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты S.pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокинов [13, 20].
Дендритные клетки. Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе S.pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток [7, 23]. Активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК S. pyogenes [22]. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью [17, 23, 28]. Таким образом, компоненты клеток S.pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет.
Противоопухолевый белок SAGP. Это гликопротеин, который был выделен из экстракта S.pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса – 140-150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Так же обнаружены иммуномодулирующие свойства белка SAGP [8, 30, 31].
Стрептокиназа и протеолитические ферменты. Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей [15, 32, 33]. Отмечено повышение эффективности химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам [1].
В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов S. pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B [3].
Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета и специфического – противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе S. pyogenes. Так, в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся ее испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли – японский препарат пицибанил.

Современный аналог вакцины Коли
Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961-1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии S. pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность – это уникальное свойство S. pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность S. pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточная стенка, ферменты и т.д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты S. pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su S.pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма [5, 24].
После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата – ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток S.pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делится, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы (доброкачественная опухоль) [23]. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100%, однокистозного типа - 90,9%, микрокистозного - 68%, что выше, чем при лечении хирургическим путем [11, 19]. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии [11]. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире.
Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких, а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств. Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз [23]. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени [16, 23]. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность [20, 21, 23].
Таким образом, созданная более чем 100 лет назад противораковая вакцина Вильяма Коли и его идеи, положили начало иммунотерапии рака. И в настоящее время создаются различные варианты вакцины Коли, которые могут быть эффективными основными или адъювантными средствами в лечении онкологических болезней.

По материалам сайта www.kvadro-bioteeh.ru 


Литература
1. Bobek V., Pinterova D., Kolostova K., Boubelik M., Douglas J., Teyssler P., Pavlasek J., Kovarik J. Streptokinase increases the sensitivity of colon cancer cells to chemotherapy by gemcitabine and cis-platine in vitro [Text] / V. Bobek et al. // Cancer. Lett. – 2006. – Vol.237(1). – P. 95-101.
2. Decker W.K., Safdar A. Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited [Text] / W.K. Decker, A. Safdar // Cytokine Growth Factor Rev. – 2009. – Vol.20(4). – P. 271-281.
3. Eslami-Nejad Z., Nematollahi-Mahani S. N., Saffari F., Mollaii H., Arabzadeh S. A. M. Cell death induction by Streptococcus pyogenes in four types of malignant cell lines [Text] / Z. Eslami-Nejad et al. // Med. J. of the Islamic Repub. of Iran. – 2010. – Vol.23(4). – P. 207-217.
4. Havas H.F., Axelrod R.S., Burns M.M., Murasko D., Goonewardene M. Clinical results and immunologic effects of a mixed bacterial vaccine in cancer patients [Text] / H.F. Havas et al. // Med. Oncol. Tumor Pharmacother. – 1993. – Vol.10(4). – P. 145-158.
5. Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity [Text] / Y. Higuchi et al. // Jpn. J. Exp. Med. – 1980. – Vol.50 (1). –P. 7-12.
6. Hoption Cann S. A., van Netten J. P., van Netten. C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future [Text] / S. A. Hoption Cann et al., // Postgrad. Med. J. – 2003. – Vol.79. – P. 672–680.
7. Hovden A.-O., Karlsen M., Jonsson R., Aarstad H. J., Silke Appel Maturation of monocyte derived dendritic cells with OK432 boosts IL-12p70 secretion and conveys strong T-cell responses [Text] / A.-O. Hovden et al. // BMC Immunology. – 2011. – Vol.12. – P. 2-5.
8. Kanaoka M., Fukita Y., Taya K., Kawanaka C., Negoro T., Agui H. Antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein produced by Streptococcus pyogenes Su [Text] / M. Kanaoke et al. // Jpn. J. Cancer. Res. – 1987. – Vol.78(12). – P. 1409-1414.
9. Levine D.B. The Hospital for the Ruptured and Crippled: William Bradley Coley, Third Surgeon-in-Chief 1925–1933 [Text] / D.B. Levine // HSS J. 2008 February; 4(1): 1–9.
10. Linnebacher M., Maletzki C., Klier U., Klar E. Bacterial immunotherapy of gastrointestinal tumors [Text] / M. Linnebacher et al. // Langenbecks. Arch. Surg. – 2012. – Vol. 397. – P. 557–568.
11. Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 [Text] / C. Luzzatto et al. // Arch. Dis. Child. – 2000. – Vol.82(4). – P. 316-318.
12. MacAdam. H. Spontaneous Regression. Cancer And The Immune System, Xlibris: Philadelphia, 2003. – P. 160.
13. Maletzki C., Linnebacher M., Kreikemeyer B., Emmrich J. Pancreatic cancer regression by intratumoural injection of live Streptococcus pyogenes in a syngeneic mouse model [Text] / C. Maletzki // Gut. – 2008. – Vol.57. – P. 483-491.
14. McCarthy E.F. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas [Text] / E.F. McCarthy // Iowa. Orthop. J. – 2006. – Vol. 26. – P. 154–158.
15. Murthy M.S., Summaria L.J., Miller R.J., Wyse T.B., Goldschmidt R.A., Scanlon E.F. Inhibition of tumor implantation at sites of trauma by plasminogen activators [Text] / M.S. Murthy et al. // Cancer. – 1991. – Vol.68(8). – P. 1724-1730.
16. Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 [Text] / M. Nose et al. // Radiat. Res. – 2001. – Vol. 156. – P. 195-204.
17. Ojima T., Iwahashi M., Nakamura M., Matsuda K., Nakamori M., Ueda K., Naka T., Katsuda M., Miyazawa M., Iida T., Yamaue H. Streptococcal preparation OK-432 promotes the capacity of dendritic cells (DCs) to prime carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocyte responses induced with genetically modified DCs that express CEA [Text] / T. Ojima et al. // Int. J. Oncol. – 2008. – Vol. 32(2). – P. 459-466.
18. Okamoto M., Oshikawa T., Ohe G., Nishikawa H., Furuichi S., Tano T., Moriya Y., Saito M., Sato M. Severe impairment of anti-cancer effect of lipoteichoic acid-related molecule isolated from a penicillin-killed Streptococcus pyogenes in toll-like receptor 4-deficient mice [Text] / M. Okamoto et al. // Int. Immunopharmacol. – 2001. – Vol.1(9-10). – P. 1789-1795.
19. Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases [Text] / T. Okazaki et al. // J. Pediatr. Surg. – 2007. – Vol.42(2). – P. 386-389.
20. Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes [Text] / C. Olsens et al. // Scand. J. Immunol. – 2011. – Vol.74(2). – 114-125.
21. Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation [Text] / C. Olsnes et al. // Scand. J. Immunol. – 2007. – Vol.66(6). – P. 684-693.
22. Oshikawa T., Okamoto M., Tano T., Sasai A., Kan S., Moriya Y., Ryoma Y., Saito M., Akira S., Sato M. Antitumor effect of OK-432-derived DNA: one of the active constituents of OK-432, a streptococcal immunotherapeutic agent [Text] / T. Oshikawa et al. // J. Immunother. – 2006. – Vol.29(2). – P. 143-150.
23. Ryoma Y., Moriya Y., Okamoto M., Kanaya I., Saito M. And Mitsunobu Sato Biological Effect of OK-432 (Picibanil) and Possible Application to Dendritic Cell Therapy [Text] / Y. Ryom et al. // Anticancer. Research. – 2004. – Vol.24. – P. 3295-3302.
24. Shoin S. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals [Text] / S.Shoin // J. Journ. Pharmacol. – 1961. – Vol. 10. – pp. 119-125.
25. Tano T., Okamoto M., Kan, Nakashiro K., Shimodaira S., Yamashita N., Kawakami Y., Hamakawa H. Growth inhibition and apoptosis by an active component of OK-432, a streptococcal agent, via Toll-like receptor 4 in human head and neck cancer cell lines [Text] / T. Tano et al. // Oral. Oncology. – 2012. – Vol.12. – P. 12-18.
26. Watanabe N., Niitsu Y., Yamauchi N., Neda H., Sone H., Urushizaki I., Yamamoto A., Nagamuta M., Sugawara Y. Therapeutic Effect of Ok-432 Induced Endogenous Tnf on Tumor Bearing Mice and Cancer Patients [Text] / N. Watanabe et al. // Immunopharmacology and Immunotoxicology. – 1988. – Vol.10 (1). – P. 53-65.
27. Watanabe N., Sone H., Neda H., Niitsu Y., Urushizaki I. Induction of tumor necrosis factor (TNF) by OK-432 [Text] / N. Watanabe et al. // Gan. No. Rinsho. – 1984. – Vol.30(10). – P. 1290-1292.
28. West E., Ruth M. Scott K., Merrick A., Lubenko A., Pawson D., Selby P., Hatfield P., Prestwich R., Fraser S., Eves D., Anthoney A., Twelves C., Beirne D., Patel P., O'Donnell D., Watt S., Waller M., Dietz A., Robinson Philip., Melcher A., Clinical Grade OK432-activated Dendritic Cells: In Vitro Characterization and Tracking During Intralymphatic Delivery [Text] / E. West et al. // Journal. of Immunotherapy. – 2009. – Vol. 32(1). – P. 66-78.
29. Yamamoto A., Nagamuta M., Usami H., Sugawara Y., Watanabe N., Niitsu Y., Urushizaki I. Release of tumor necrosis factor (TNF) into mouse peritoneal fluids by OK-432, a streptococcal preparation [Text] / A. Yamamoto et al. // Immunopharmacology. – 1986. – Vol.11(2). – P. 79–86.
30. Yoshida J., Ishibashi T., Nishio M. Growth-inhibitory Effect of a Streptococcal Antitumor Glycoprotein on Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells. Involvement of Dephosphorylation of Epidermal Growth Factor Receptor [Text] / J. Yoshida et al. // Cancer. Res. – 2001. – Vol.61(16). – P. 6151-6157.
31. Yoshida J., Takamura S., Nishio M. Characterization of a streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) [Text] / J. Yoshida et al. // Life Sciences. – 1998. – Vol.62(12). – P. 1043–1053.
32. Zacharski L.R., Ornstein D.L., Gabazza E.C. D'Alessandro-Gabazza CN, Brugarolas A, Schneider J. Treatment of malignancy by activation of the plasminogen system [Text] / L.R. Zacharski et al. // Semin. Thromb. Hemost. – 2002. – Vol.28(1). – P. 5-18.
33. Zacharski L.R., Sukhatme V.P. Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer? [Text] / L.R. Zacharski et al. // J. Thromb. Haemost. – 2005. – Vol.3(3). – P. 424-427.